COVID-19 in the digestive system

Summary

This brief review focuses on the gastrointestinal features of the COVID-19, pandemic. Presentation of the illness in the digestive system provides novel opportunities for clinical, diagnostic and therapeutic activi­ties. Early recognition of the disease through its gastrointestinal symptoms may have significant future epidemiologic importance.

A szerző rövid áttekintést ad napjaink súlyos betegségéről, a COVID-19-ről és annak emésztőszervi vonatkozásairól. A gyorsan változó diagnosztikus és terápiás tennivalók jelenleg érvényben levő lehetőségei mellett ismerteti az emésztőszervi tünetek és eltérések korai felismerésének járványügyi jelentőségét.

Kína Wuhan városában, Hubei-tartományban, 2019 decemberében jelentkezett először az új koronavírus (SARS-CoV2, korábban 2019-ben CoV). Az általa okozott betegség a WHO meghatározása szerint COVID-19. A kórokozó a Coronaviridae víruscsaládhoz tartozik és genetikailag rokon a SARS-CoV és a MERS-CoV kórokozókkal, amelyek 2003-ban, illetve 2012-ben járvány kialakulásával fenyegettek Kínában és a Közel-Kelet országaiban.
A koronavírus-fertőzés légúti tünetei jól ismertek ma már: láz, száraz köhögés, nehézlégzés, pneumónia. Terjedésének útja a cseppfertőzés, és a fizikai érintkezés. Súlyos légúti tünetegyüttest okozhat, főleg a 60 év feletti fertőzöttekben.

Emésztőrendszeri tünetek

Kevéssé ismertek azonban azok az emésztőszervi panaszok, amelyek COVID-19 során megelőzhetik a légúti tüneteket, elsősorban émelygés, hasmenés. Ezek előfordulási gyakoriságában a leírásokban nagy eltérések mutatkoznak: 5-50%-ig szórnak az adatok. Az első SARS-CoV2 fertőzött beteg az USA-ban két napja tartó émelygéssel, hányingerrel jelentkezett, majd hasmenés alakult ki. A vírus genetikai markerei kimutathatók voltak a beteg székletében. Később kiderült, hogy a vírusgenom kimutatható a legtöbb beteg nyálában is, ami a nyálmirigyek fertőzöttsége mellett szól.

Korábbi víruskutatások igazolták a koronavírus (SARS-CoV) orientációját a tápcsatorna sejtjeihez. Ezt megerősítette a vírus kimutatása a tápcsatornai biopsziás anyagokban és a székletben, a betegek kórházból való távozása után is. Jelen korunk vírusa (SARS-CoV2) genetikailag csaknem 80% azonosságot mutat ezzel a korábbi koronavírus-típussal. Bár ismeretes, hogy a virális RNA kimutatása nem jelenti a vírus fertőzőképességét, a tenyésztéses vizsgálatok igazolták a kórokozó virulenciáját a tápcsatornában is. Tehát az emésztőrendszer, a széklettel átvihető betegség a fertőzés egy alternatív útja lehet, amennyiben az egyén fertőzött betegekkel, vagy akár tünetmentes, esetleg csak enyhe emésztőszervi panaszokkal rendelkező hordozókkal érintkezik. Ez magyarázatot adhat a betegség kiújulására, a folyamatos fertőzőképességre. Ezeknek a panaszoknak a monitorozása tehát jelentős előrelépés lehet járványügyi szempontból (1).

SARS-CoV2 vírus sejtbe történő belépési helye

A SARS-CoV2 vírus sejtbe történő belépési helye a SARS-CoV-fertőzéshez hasonlóan az angiotenzin-konvertáló-enzim-2 (ACE-2) receptor. Ez egy transzmembrán (exo-karboxi-peptidáz) enzim, amely számos szövet sejtjeinek felszínén expresszálódik. Igazolódott az is, hogy a humán koronavírus patogenitását, fertőzőképességét a vírusnak a receptort felismerő, a receptorhoz való kötődési képessége határozza meg elsősorban. Az ACE-2-receptorfehérje kötődik a SARS-CoV2 felszínén levő fehérjéhez. A kötődés létrejötte után a sejt felszínén levő receptor mennyisége csökken, ugyanis a koronavírus downregulálja azt. Az ACE-2- receptor egy protektív hatású fehérje, amelynek csökkenése a renin–angiotenzin rendszer felborulásával súlyosbítja a gyulladást, elsősorban a légutakban, a tüdőben és a táp-csatornában is (8). Ezen folyamat ismeretében az ACE-1-gátlók adásának kezdetben feltételezett, előnytelen hatása nem igazolódott, adásuk inkább előnyösnek bizonyult COVID-19-ben (2).

Mi történik a fertőzés során ezután?

A vírus behatol a sejtbe, kiszabadul a vírusból az RNA-genom és megindul a vírusreplikáció. A virális antigének az antigén-prezentáló sejtek útján aktiválják a humorális és a sejtes immunitást, a T-limfocitákból citokinek (citotoxikus T-sejtek), a B-limfocitákból pedig antitestek kerülnek a keringésbe. A vírus hatására ezen immunsejtek száma a vérben lecsökken, következményes leukopeniával és lym-phopeniával, párhuzamosan ezzel a szövetekben számuk felszaporodik és gyulladást okoz. A termelődő gyulladáskeltő citokinek közül kiemelendő az IL-1, IL-6 és a TNFa emelkedett plazmaszintje. Ennek az ún. citokinviharnak a következménye a súlyos szisztémás tünetek kialakulása a COVID-19 esetek 10-20%-ában.

Kezelési lehetőség

Mindezek alapján teoretikusan a COVID-19 súlyos eseteiben szóbajön az IL-6-gátló tocilizumab, vagy a TNFa-gátló adalimumab terápia (3). Ezeket a gyógyszereket a reumatológiában és a gasztroenterológiában immun-mediált krónikus gyulladásos betegségekben (pl. IBD) sikerrel alkalmazzák.
A D-vitamin immunmoduláns tulajdonsága, a proinflammatorikus citokineket downreguláló hatása is felhasználható COVID-19 gyógyításában. Adása napi 2000 NE felső határral előnyös, különösen D-vitamin-hiány esetén (4).

A hasmenések kezelésében tünetileg hatásos szorbens anyagok közül kiemelkedően előnyös a COVID-19 vonatkozásában az enteroszorbens kolloidális szilícium-dioxid. Nagy adszorpciós kapacitása, a fehérje természetű toxinok megkötése, a bélmikroflóra regenerációja révén hatékony veszélyeztetett egyénekben a megelőzésben és a súlyos hasmenéssel járó COVID-19 kezelésében egyaránt (9, 11, 12).

További vizsgálatok igazolták, hogy a bél gyulladásos betegségei, pl. fertőzések növelik az ACE-2-receptor denzitását a bélhámsejteken. Ez az „izgalmi állapot” fokozza a SARS-CoV2 ACE-2-receptorhoz való kötődését, a sejtekbe való bejutását, növekszik a súlyos COVID-19 kialakulásának esélye. Feltételezik, hogy emiatt nem előnyös COVID-19-ben probiotikumok adása (9).

Az ismeretek bővülésével ismeretessé vált, hogy az ACE-2-receptor nagymértékben együtt expresszálódik a gazdaszervezet sejtjein a transzmembrán-szerin-proteáz-2 enzimmel (TMPRSS2), amely szükséges a koronavírus hatásának kifejlődéséhez. Ígéretes terápiás lehetőség a jövőben ennek gátlása, és fontos az ACE-2 fúziós proteineknek, a vírus sejtbe való bejutásában szerepet játszó fehérjéknek a pontos ismerete a COVID-19 megelőzésében, diagnózisában is.

Az ACE-2-receptor nem csupán a felső légutak epithelsejtjein és az alveoláris pneumocitáknak a felszínén található nagy mennyiségben, hanem a nyelőcső-nyálkahártya hámsejtjein, az ileum és a colon epithelsejtjein és enterocitáiban is. COVID-19-ben a koronavírus behatolásának lehetősége a légutakhoz hasonlóan tehát a tápcsatornába is fokozott. Következmény a gyomor- és a bélnyálkahártya-permeabilitás fokozódása, a barrierfunkció romlása, hasmenés és felszívódási zavar (1).

Vizsgálatok a gasztrointesztinális tünetek megismerésére és a vírus kimutatására

Egy retrospektív, több mint 2000 beteg adatait feldolgozó felmérés szerint a COVID-19 gasztrointesztinális tünetei közül leggyakoribb, több mint 50% az étvágytalanság és a hasmenés, majd az egyéb tünetek gyakorisági sorrendben hányás, émelygés, hasi fájdalom, az esetek több mint tíz százalékában tápcsatornai vérzés. Ezek a tünetek légzőszervi panaszok nélkül is előfordulnak és a súlyos klinikai esetekben gyakoribbak, mint enyhe lefolyású fertőzés esetén. A gasztrointesztinális tünetekkel, főleg a hasmenéssel jelentkező COVID-19 lefolyása súlyosabb, prognózisa rosszabb (10).

A láz, köhögés gyakran később jelentkezik a betegség során (5).

A megfigyelések szerint a széklet vírus-PCR-pozitivitása egy héten belül követte a köpet pozitív tesztjét és a víruspartikulumok tovább kimutathatók székletben, mint a légutakban. A WC-kagyló, a vízöblítő lehúzójának fogantyúja vagy nyomógombja, az ajtókilincs vizsgálata mind pozitív volt fertőtlenítés előtt. Így bizonyított a fekális fertőzés lehetősége a nem kellően tisztított nyilvános, vagy a családban közösen használt WC esetében. A fertőzött egyén izolálásának tehát erre is ki kellene terjedni. A fertőzés továbbadásának meggátolására a közös mosdó használata utáni fertőtlenítés éppen úgy fontos, mint a kézhigiéné betartása (5).

Az elhunyt betegek boncolásakor a nyelőcső, gyomor, a vékony-, a vastagbél és a végbél nyálkahártyájának szegmentális gyulladását, nekrózisát, míg szövettani vizsgálattal ezen részekben a nyálkahártya-limfocitás infiltrációját, nagyszámú plazmasejtet és interstitialis ödémát észleltek. A vírus tokjából származó fehérjét a nyelőcsőben nem, csak a bélrendszerben tudták kimutatni. Ez a megfigyelés igazolta, hogy a gasztrointesztinális tüneteket a vírus közvetlen károsító hatása is okozza az immunológiai folyamatok mellett (1). Endoszkópos adat a vizsgálat extrémen nagy fertőzési veszélye miatt alig áll rendelkezésre.

A tápcsatornán kívül eltérések észlelhetők a máj működésében is COVID-19-ben: májenzim-emelkedés, csökkent fehérjeszint, a protrombinidő megnyúlása. Bár szövettani vizsgálattal kimutatható a vírus a májszövetben, a direkt hepatotoxikus hatás fibrózissal nem jár, vírushepatitisnek tartják az észlelt eltéréseket okozó kórképet. ACE-2-expresszió jelentős mennyiségben az intrahepatikus epeutakban és nem a májsejtekben mutatható ki, a vírus májkárosító hatása tehát feltételezhetően itt jön létre (6).
Az emésztőszervi tünetek oka a vírus direkt és indirekt károsító hatásán kívül lehet a gyógyszeres próbálkozások, antivirális szerek, antibiotikumok mellékhatása is. Egyértelmű megfigyelés, hogy az emésztőszervi tünetek a súlyosabb lefolyású esetekben mutatkoznak. Ennek magyarázata feltehetően az, hogy nagy vírusdenzitás és virulencia mellett nagyobb mértékben károsodik az emésztőrendszer (7, 10).

Várható, hogy a sok reményre jogosító terápiás vizsgálatok (IL-6-gátlók, TNFa-gátlók, TMPRSS2-gátlás, antivirális szerek) eredményeképpen mielőbb sikerül a COVID-19 ellenszerét megtalálni. Egyelőre be kell érnünk a tüneti kezeléssel és néhány olyan gyógyszer ismeretével, amelyek adása jelen tudásunk szerint nem javasolt ebben a betegségben (kortikoszteroidok, NSAID-ok, probiotikumok).

A profilaxis és a hasmenés kezelésében egyaránt értékes enteroszorbens a kolloidális szilícium-dioxid.

Következtetések

A COVID-19 emésztőszervi reprezentációjának megismerésével a vizsgálatok palettája bővült. A korai diagnózis elősegíthető lenne, valamint a csak enyhe tüneteket mutató, és a betegségből kigyógyult emberek fertőzőképessége az eddiginél hatékonyabban megállapítható és csökkenthető lenne az alábbiak figyelembevételével:

• feltétlenül érdemes a kezdeti, esetleg csak enyhe emésztőszervi tünetekre felfigyelni és az ilyen panaszokkal jelentkező betegeket kiszűrni, még a légzőszervi tünetek jelentkezése előtt a COVID-19-fertőzés korai felismerése és a fertőzöttek mielőbbi izolálása érdekében.
• A karanténban vagy kórházban levő egyének újonnan felfedezett fertőzési módját, a széklettel történő fertőzést és az ellene való védekezés módját is széleskörűen tudatosítani kellene.
• Kívánatos és szükséges lenne a kórházból, vagy karanténból való elbocsájtás előtt a fertőzőképesség kizárása a székletből is, a légutakból vett minta negatív eredménye esetén is.