Diagnosis and treatment of Crohn’s disease in the upper gastrointestinal tract

Summary

Crohn's disease occurs in the upper gastrointestinal tract in 0.5-4% of symptomatic adult patients. Involve­ment of the esophagus, stomach, or duodenum usually occurs simultaneously with involvement of the lower tract. The diagnosis is based on endoscopic, histological and radiological evaluation. Aphthoid or longitudinal ulcers, strictures and fistulas all raise the suspicion of Crohn's disease. Histologically, the presence of a chronic inflammatory process, mainly the predominance of lymphoplasmacytic cells, as well as active focal gastritis indicate Crohn's disease, epithelioid granuloma is rarely detected. During treatment, in addition to proton pump inhibitors, corticosteroids, immunomodulators and biological therapy are used, depending on the severity of the disease.

Összefoglaló

A Crohn-betegség felső tápcsatornai megjelenése 0,5-4%-ra tehető tünetekkel rendelkező felnőtt betegeknél. A nyelőcső, a gyomor vagy a duodenum érintettsége általában az alsó tápcsatorna érintettségével egyidejűleg fordul elő. A diagnózis alapját endoszkópos, szövettani és radiológiai értékelés képezi. Aftoid vagy hosszanti fekélyek, szűkületek és fisztulák egyaránt felvetik a Crohn-betegség gyanúját. Szövettanilag a krónikus gyulladásos folyamat jelenléte, elsősorban a lymphoplasmocytás sejtek túlsúlya, valamint az aktív fokális gastritis utalnak Crohn-betegségre, epitheloid granuloma ritkán mutatható ki. A kezelés során protonpumpagátló mellett kortikoszteroidokat, immunmodulátorokat és biológiai terápiát alkalmazunk a betegség súlyosságától függően.

Bevezetés

A Crohn-betegség egy heterogén, multifaktoriális etiológiájú kórkép, amely jellegzetesen krónikus, szegmentális és transzmurális gyulladást okoz a gasztrointesztinális traktus bármely szakaszán, a szájüregtől egészen az ánuszig. Először 1932-ben írta le Crohn, Ginzburg és Oppenheimer a terminális ileumot érintő betegségként, de két évvel később már beszámoltak más szegmentumok érintettségéről is (1, 2). A felső gasztrointesztinális traktusban (GIT) előforduló megjelenésről az első leírás 1937-ből származik (3). Az endoszkópos képalkotás fejlődésével lehetővé vált a nyelőcső-, a gyomor- és a nyombélléziók kimutatása.
A bécsi klasszifikáció szerint a felső GIT manifesztáció alatt a terminális ileumtól proximálisan elhelyezkedő szakaszok betegségét értjük (4). A montreali beosztás – amely a bécsi beosztás átdolgozása – a felső szakaszok érintettségét (L4) a betegség módosító tényezőjének tekinti, másik bélszakaszt érintő Crohn-betegséghez társul (pl. gyakran L1+L4 vagy L2+L4), vagy akár izoláltan is megjelenhet (5). A felső GIT lokalizációjú Crohn-betegség rosszabb prognózisú betegségtípust jelent, gyakran rekurrens, progresszív betegséget takar, valamint komplikációkhoz és sebészeti beavatkozáshoz vezet (6–9). A proximális CD gyakrabban fordul elő fiatalabb életkorban, nem dohányzóknál, szűkületes formájú terminális ileumérintettség esetén. Ha összevetjük az L4-jejunális és az L4-oesophagogastroduodenalis megjelenési formákat, az L4-jejunális megjelenés gyakoribb ileum és stenotizáló formák esetén, a betegek idősebbek, és gyakrabban szorulnak bélreszekcióra. A különbségek miatt a montreali beosztás revízióját javasolják, ahol a gyermekpopulációhoz hasonlóan elkülönítik az L4a (a Treitz-szalagtól proximális) és az L4b (a Treitz-szalagtól distalis) betegséget felnőttekben is (9).
Felső gasztrointesztinális tünetekkel bíró betegeknél a Crohn-betegség prevalenciája 0,5-5% között változik. Az újabb obszervációs vizsgálatok magasabb előfordulási arányról számolnak be tünetmentes Crohn-betegnél. Protokollszerűen elvégzett felső panendoszkópia és/vagy kapszulaendoszkópia esetén akár 11-16% is lehet. Gyermekkori gyulladásos bélbetegség (IBD) esetén a szakmai ajánlások rutinszerűen javasolják az oesophagogastrobulboscopia és biopszia elvégzését frissen diagnosztizált betegségben (10). Gyermekpopulációban a felső GIT érintettsége éppen ezért 11% körüli. A legtöbb talált makroszkópos és mikro­szkópos eltérés azonban nem specifikus, sokszor kérdéses relevan­ciájú a klinikai gyakorlat számára. Az Európai Crohn és Colitis Társaság (ECCO) frissen diagnosztizált felnőtt Crohn-betegnél javasolja a vékonybél-manifesztáció keresését és a kiterjedés meghatározását, ugyanakkor tünetmentes betegnél rutinszerűen a gasztroszkópia nem indokolt (11). Nem klasszifikálható IBD esetén a gasztroszkópia segítheti a Crohn-betegség és a colitis ulcerosa elkülönítését.
Egy 2021-ben készült metaanalízis feldolgozása alapján felső GIT lokalizáció esetén leggyakrabban a gyomor (56%) és a duodenum (55%) érintett, a jejunum 36%-ban, a proximális ileum 32%-ban, a nyelőcső csak 11%-ban. Az esetek felében ileocoecalis lokalizációhoz társultan jelenik meg, csak 10%-ban fordul elő izolált formában. Döntően gyulladásos fenotípusú (B1) betegséggel találkozhatunk, B2 stenotizáló variáns 26%-ban, B3 penetráló forma 16%-ban fordul elő. Nagyobb valószínűséggel fordul elő felső GIT-CD fiatal, férfi, stenotizáló viselkedésű betegeknél, akiknél erythema nodosum is ismert. Náluk gyakrabban válik indokolttá a kórházi bennfekvés és műtéti reszekció. A legtöbb műtéti megoldást a jejunális érintettségű betegség igényli, amely sokszor agresszívabb viselkedésű, és előfordul, hogy ezek a betegek már a diagnózis megszületése pillanatában műtétre szorulnak (12).
Tekintettel arra, hogy a jejunális megjelenésű Crohn-betegséggel kapcsolatos irodalmi ismereteink szegényesek, az összefoglaló a nyelőcső, a gyomor és a duodenum érintettségre szorítkozik (13).

A nyelőcső Crohn-betegsége

A nyelőcső Crohn-betegsége ritka, prevalenciája 7,6-17,6% a gyermekgyógyászatban vizsgált betegeknél, és 3,3-6,8% között mozog a felnőtt populációban – utóbbi adatok alábecsülnek a tünetmentes felnőtteknél elmulasztott diagnosztika miatt (14). A legtöbb retrospektív obszervációs vizsgálatban a nyelőcső érintettség fiatal életkorban jelentkezett, jellegzetesen 1-3 évvel a más lokalizációban diagnosztizált betegség után.
A nyelőcső-CD tünettanát tekintve jelentkezhet refluxra emlékeztető gyomorégés, regurgitáció vagy mellkasi fájdalom, előrehaladottabb állapotban dysphagia, odynophagia, hányás és fogyás is. Szövődményként szűkület, fisztulák és ritkán perforáció előfordulhat. A fisztulák akár a környező szervekbe is penetrálhatnak (pl. hörgő, mediastinum), ahol tályogképződéshez vezethet. Nyelés-röntgenvizsgálat során azonosíthatók a nyálkahártya-egyenetlenségek, a polipok, a szűkületek és a fisztulák. Nehéz diagnosztikus helyzetben az endoszkópos ultrahangvizsgálat is segíthet, mivel képes kimutatni a gyulladásos folyamat transzmurális jellegét.
A nyelőcső-CD endoszkópos megjelenése nem specifikus; sérülékenység, afták, felületes vagy mély fekélyek, granuláltság, utcakőrajzolat és merev nyálkahártya egy­aránt megjelenhet (15). Egyes szerzők szerint nyelőcső érintettségű CD-ben jellegzetes az ún. „lyukasztóvas” lézió, amely nagyobb és mélyebb fekélyeket jelent, és hasonlít a herpeszvírusok és cytomegalovirus okozta fekélyekre (16) (1. ábra). További elkülönítendő kórképek a HIV oesophagitis, a sarcoidosis, a tuberkulózis, az eosino­phil oesophagitis, a Behcet-betegség, a karcinóma, a szifilisz, a disszeminált nyelőcsőmycosis és a lymphoma. Szűkület az esetek kb. 20%-ában, fisztula és pszeudopolipok 5-5%-ban fordulnak elő (16). A leggyakrabban érintett szakaszok a nyelőcső középső (80%) és distalis (15%) harmada, a proximális nyelőcső (5%) csak ritkán érintett. A diagnózishoz és a differenciáldiagnosztikához szövettani mintavétel szükséges a felületes és a mély léziókból.
Randomizált, kontrollált vizsgálatok hiányában a nyelőcső-CD kezelésére vonatkozó irányelvek hiányosak. Általánosságban elmondható, hogy a Crohn-betegség kezelése során használt valamennyi szer alkalmazható (szteroidok, immunmoduláns és biológiai terápiák). Dysphagiát okozó fibrotikus szűkület esetén ballonos nyelőcsőtágítás javasolható, illetve stent behelyezése is szóba jön (17). Az oesophagectomia szintén egy lehetőség azokban az esetekben, ahol fisztulákkal, kiterjedt szűkületekkel vagy tályogokkal szövődött, konzervatív kezelésre refrakter betegség van jelen. Protonpumpagátlók (PPI) használata tüneti javulást válthat ki, azonban ezek a gyógyszerek nem idéznek elő nyálkahártya-gyógyulást, monoterápiaként történő alkalmazásuk éppen ezért nem javasolt, akárcsak az aminoszalicilátoké sem.

Gastroduodenalis Crohn-betegség

A gastroduodenalis Crohn-betegség prevalenciája 0,5-4%-ra tehető, ugyanakkor izolált gyomor- és nyombél­érintettség csak 0,07%-ban fordul elő.
A legtöbb esetben a betegek tünetmentesek, a tünetes betegség általában a béltünetekkel párhuzamosan jelentkezik. Jellemző lehet az epigastrialis hasi fájdalom, a hányinger és a hányás, a posztprandiális teltségérzés, az étvágytalanság és a láz. Hasi feszülés, étkezést követő hányás és a fogyás súlyosabb érintettség, szűkület esetén fordul elő. Ritkán vérhányás, megkésett pubertás és vashiányos anémia is megjelenhet. Gastroduodenalis fisztula kialakulása szintén ritka szövődmény, a környező colon transversum, esetleg az ileocoecalis anasztomózis szakaszaival jön létre abnormális kapcsolat. A Vater-papilla régióját érintő gyulladásos folyamat és fibrózis akut vagy krónikus pancreatitist provokálhat.
Radiológiai vizsgálat során a redők megvastagodását, pylorusdeformitást, stenosist, fissurákat és pseudodiverticulumokat tudunk kimutatni. Az antrum jellegzetesen merev, csökkent perisztaltikájú, radiológiai megjelenése „kosszarv”-ra emlékeztet. A progresszív pylorusszűkülettel járó gastroduodenalis érintettség esetén azonosítható a csőszerű antrum, pylorus és duodenum, az ún. „pszeudo-Billroth I” képet eredményezve. A duodenum szűkülete zsinórra emlékeztető képet ad (18). A gyomor- és a duodenumfisztulák gyakran másodlagosan alakulnak ki a colon transversum és az ileocoecalis anasztomózis területi gyulladás következményeképpen. A primer gastroduodenalis fisztula ritka, legtöbbször enterokután fisztulák fordulnak elő. Esettanulmányokban a leggyakrabban a proximális antrum és a duodenum folytonosan kiterjedő gyulladásával találkozhatunk, amelyet gyakoriságban a leszálló duodenum izolált megbetegedése, majd a distalis duodenum érintettsége követ (19). A proximális gyomor területe gyakran megkímélt.
A gastroduodenalis CD endoszkópos képe hasonlít más szegmentumok gyulladására; jellemző az ödéma, a szabálytalan alakú, serpiginosus vagy longitudinális, felszínes és mély eróziók, fekélyek, macskakőrajzolat, granularitás. A gyulladás fokális eloszlása miatt többszörös mintavétel indokolt az endoszkóposan érintett és az épnek tűnő területekről egyaránt. További diagnosztikai kihívást jelent, hogy a gastroduodenalis elváltozások jelenléte nem mindig tükrözik a betegség aktivitását. Gastroduodenalis CD esetén elkülönítendő betegségek az alábbiak: fekélybetegség, Ménétrier-betegség, Zollinger–Ellison-szindróma, gastrinoma, tuberkulózis, lymphoma, sarcoidosis, szifilisz, collagenosis és amyloidosis.
Egy esetkontrollos vizsgálat kimutatta, hogy a Helicobacter pylori negatív fokális gastritis gyakrabban fordult elő CD-ben, mint colitis ulcerosás betegeknél és egészséges kontrolloknál, különösen fiatalabb korosztályban (OR: 40,8; 95% CI: 15,5–114,9) (20). Újabban felmerült az is, hogy a Helicobacter pylori infekció potenciálisan „védő” hatású lenne az IBD kialakulását tekintve (RR: 0,64; 95% CI: 0,54–0,75). Valószínűleg nem valódi „védő” hatásról van szó, hanem a magasabb higiéniai körülmények között ritkábban előforduló Helicobacter pylori fertőzésről, és a gyakoribb IBD-megjelenés befolyásolja a kapott eredményt. Ugyanakkor a gazdaszervezet immunológiai mechanizmusai is fontosak lehetnek, hiszen a H. pylori fertőzés hatására megváltozik a gyulladásos T-sejtes válasz, amely a proinflammatorikus citokinek és a Th1/Th17 kaszkád downregulációjához vezet (21).
A gastroduodenalis CD kezelése elsősorban a distalis betegséglokalizáció kezelésén és a klinikai tapasztalaton alapszik. A PPI képes a tünetek csökkentésére, de a krónikus gyulladásos aktivitást nem befolyásolja, éppen ezért monoterápiában nem ajánlott alkalmazni. Indukciós terápia céljából szisztémás szteroid és PPI együttes adása javasolt. Az aminoszaliciliátoknak nincs előnyük, sőt a tünetek rosszabbodását is előidézhetik. Fenntartó célzattal immunmodulátor azatioprin alkalmazható, illetve az infliximab- és adalimumabkezelés nyálkahártya-gyógyulást képes előidézni (22, 23). Rövid pylorus vagy duodenumszűkület esetében ballontágítás javasolt, a perforációs szövődmény ritka (1-2%). A gyakori rekurrencia miatt ismételt tágításokra van szükség, hogy elkerüljük a műtéti beavatkozást. Ha sebészeti beavatkozásra kerül sor, strikturoplasztika vagy bypass megoldás (gastrojejunostomia, gastroduodeno­stomia vagy duodenojejunostomia) jön szóba. A vagotomia csökkenti az anasztomózisfekélyek előfordulását, de hasmenést okozhat. A műtét fő indikációja a tágításra refrakter szűkület mellett a fisztula kialakulása, a gyógyszeres kezelésre nem reagáló fekélyek jelenléte és a tartós vérzés.

Szövettani eltérések felső tápcsatornai Crohn-betegségben

A leggyakoribb szövettani eltérés a felső tápcsatornai Crohn-betegségben is, akárcsak más lokalizációjú betegségben, a lamina propriában jelen lévő krónikus gyulladásos infiltrátum jelenléte lymphocytatúlsúllyal (2. ábra).

El nem sajtosodó granuloma a szövettani minták kevesebb mint 25%-ában figyelhető meg, hiszen ezek a mélyebb fali rétegekben, a submucosában és az izomrétegben találhatóak (3. ábra). A granuloma jelenléte a szövettani mintában egyes vizsgálatokban rossz prognosztikai jelnek minősült (24, 25). Az epitheloid granulomák és a makrofágokból álló mikroaggregátumok csak Crohn-betegségből származó szövettani gyomormintákban kimutathatóak, colitis ulcerosában nem, amely segítheti a két betegség közti elkülönítést. Megjegyzendő ugyanakkor, hogy ritkán, elsősorban colectomia után, colitis ulcerosában is találhatunk diffúz duodenitisre utaló eltéréseket (26). Fontos hangsúlyozni, hogy a szövettani eredmény a legtöbb esetben csak nem specifikus gyulladást jelez, a granulomák sokszor csak a későbbi műtéti reszekátumban mutathatók ki.

Megbeszélés

Összességében láthatjuk, hogy a nyelőcső-, a gyomor- és a duodenumérintettségű Crohn-betegséggel kapcsolatos terápiás és prognosztikai ismeretek még nem kellő mélységben feltérképezettek, elsősorban ezen lokalizáció ritka előfordulása miatt. Máig nem rendelkezünk nagy esetszámú összehasonlító vizsgálatokkal, amelyek a mindennapi döntéseinket megkönnyítenék. Annak ellenére, hogy a felső traktus érintettsége mint betegségmódosító szempont a montreali osztályozásban megjelenik, a felső gyomor-bél rendszeri rutinendoszkópia nem javasolt a betegség mértékének felmérése céljából felső GIT tünetek nélküli felnőtt betegeknél, mivel az eredmény klinikai kimenetelre gyakorolt hatása bizonytalan. Ugyanakkor tünetekkel rendelkező betegeknél az endoszkópia és a többszörös szövettani mintanvétel indokolt, nem elfelejtve a Crohn-betegséget utánzó kórképek elkülönítését.