History of colorectal carcinoma screening

Summary

History of colorectal carcinoma screening The first screening examinations for the early discovery of diseases were developed in the second half of the 19th-century, with the participation of many prominent scientific personalities, inventors and investors. The principles of screening were drafted in 1968: for colorectal cancer, they comprise the secondary prevention method. Faecal occult blood testing is the basic screening method which was adopted from forensic medicine. In positive cases, a colonoscopy is warranted. Alternatively, computer tomography, magnetic resonance imaging or capsule endoscopy can be performed. Many other methods were removed from the screening process, having only historical importance. From the 1970’s, several local screening programmes were implemented in Hungary. In 2018, a new screening programme covering those aged 50 to 70 years old throughout the country was started, which will hopefully change the unfavourable morbidity and mortality of colorectal carcinoma.

A betegségek korai felfedezésére a 19. század második felében javasoltak szűrővizsgálatokat: kialakulásukban a tudománytörténet számos jelentős személyisége, feltalálók és iparmágnások vettek részt. A szűrővizsgálatok általános követelményeit 1968-ban fogalmazták meg. A rákszűrés a daganatok másodlagos megelőzésének módszere. A széklet okkult vér kimutatásának módszerei a törvényszéki orvostanból kerültek a laboratóriumi diagnosztikába: ma a rákszűrés alapvető vizsgálata. Pozitív esetben kolonoszkópia végzése szükséges, alternatívaként a komputertomográfia, mágnesesmagrezgés-vizsgálat, kapszulaendoszkópia végezhető. Számos más módszernek ma már csak történeti jelentősége van. Az 1970-es évektől kezdődően több hazai rákszűrési kísérlet után 2018-ban indult útjára az 50–70 év közötti lakosság országos szűrése, amely remélhetőleg csökkenteni fogja a betegség kedvezőtlen morbiditási és mortalitási adatait.

Bevezetés

Több, változó eredménnyel járt próbálkozás után Magyarországon 2018 novemberében a Nemzeti Népegészségügyi Központ által felügyelt komplex egészségügyi szűrések kiemelt projekt keretében megkezdődött az 50–70 év közötti általános lakosság colorectalis (CRC) rákszűrése (1). Időszerű tehát a rákszűrés történetének áttekintése, felidézve azon személyiségeket, akik e terület kialakulásához döntően járultak hozzá.

A szűrővizsgálatok eredetéről

A betegségek korai felfedezésének fontosságát a 19. század közepén ismerték felé. 1861-ben Horace Benge Dobell (1828–1917), londoni Royal Hospital tüdőgyógyásza javasolta, hogy az időszakosan végzett részletes anamnézissel, fizikális és laboratóriumi vizsgálattal törekedjenek a betegségek minél korábbi kimutatására (2). 1900-ben George Jay Gould (1864–1923) pénzember, a Western Pacific Railroad építtetője, javasolta az Egyesült Államokban az ún. „személyes biológiai vizsgálatot”. 1915-ben a National Tuberculosis Association javasolta minden felnőtt személy évenkénti vizsgálatát (3). A szűrővizsgálatok elterjedését a biztosítási orvostan mozdította elő: 1909-ben Eugene Lyman Fisk (1856–1932) iparmágnás szorgalmazta és 1913-ban biztosítótársaságot alapított, 1923-ra több mint 250 000 vizsgálatot végeztek el. A társaságot a telefont feltaláló Alexander Graham Bell (1847–1922) és William James Mayo (1861–1939) is támogatta. 1921-ben a Metropolitan Life Insurance Company kimutatta, hogy rendszeres orvosi vizsgálattal a mortalitás 28%-kal csökkenthető és a befektetett pénz 200%-a 5 év után megtérült. Az amerikai hadseregben 1925-től vezették be a sorkatonák és tisztek évi általános vizsgálatát (3).

Az onkológiai szűrővizsgálatok a daganatos betegségek másodlagos megelőzésének eszközei (4, 5). A rákszűrés fogalma és módszertana 1968 után jelent meg, amikor James Maxwell Glover Wilson (1913–2006), az angol Egészségügyi Minisztérium vezetője és Gunner Jungner (1914–1982) a göteborgi Sahlgren Kórház kémiai osztályának vezetője a WHO megbízásából kidolgozták a szűrés alapelveit: az általuk összeállított anyag máig érvényes, a szakirodalom klasszikusává vált, ma is elérhető könyv és PDF alakban (6).

1961-ben Jungner laboratóriumautomatát fejlesztett ki: miután egy évig Bethesdaban a National Instiute of Health-ben kutatott, a Boeing repülőgépgyár mérnökeivel dolgozta ki az első automata modelljét. A készülékkel 1961–1965 között 90 000 egészséges svéd személy „kémiai szűrését” végezte el: egy óra alatt 480 vérminta, azaz naponta 5000 mérésvizsgálat volt lehetséges (7). Wilson és Jungner könyvében azonban még csak a szájüregi és végbélrákot tartotta szűrésre érdemes elváltozásnak.

A szűrés célja a betegség, korai halál, a testi fogyatékosság megelőzése és az életminőség javítása. A vizsgálómódszerek fejlődésével a szűrési programok száma exponenciálisan növekedett és ma már a szűrőprogramok jogosultságát az evidenciákon alapuló adatokkal kell igazolni.

A szűrővizsgálatok kezdetben elsősorban fertőző betegségekre, ezen belül a tuberkulózisra szorítkoztak, majd fokozatosan sor került a krónikus betegségek szűrésére: a rákszűrés sajnos háttérbe szorult. A daganatok prevalenciájának és mortalitásának 20. századi növekedése szükségessé tették a fajlagos szűrési módszerek kidolgozását: ezek között a CRC központi helyet foglal el.

A colorectalis rákszűrés módszerei

Rectalis digitalis vizsgálat (RDV)

A CRC 13-25%-a a rectumban helyezkedik el. Az RDV Hippokratész (Kr. e. 460–377) korából ismert és azóta is része az általános fizikális vizsgálatnak, elmulasztása műhibának számított: ma úgy tekintik, hogy hasznos kiegészítője az utóbb bevezetett módszereknek.

Okkult vérzés kimutatása székletből

A szabad szemmel nem látható vér kimutatása a 19. század második felében vált lehetségessé, amikor megjelentek a vér kimutatásának kémiai módszerei, amelyet elsősorban törvényszéki orvosok szorgalmaztak: e vizsgálatok nem diagnosztikai célból, hanem bűnjelekből, bűntárgyakról történtek. Orvosi célból a vért kezdetben a gyomortartalomból, hányadékból, köpetből mutatták, amelynek akkor sokkal nagyobb jelentősége volt, mint a distalis eredetű vérzésnek (8).

Spektroszkópia

A módszert 1859-ben vezette be a csillagászatban Robert Wilhelm Bunsen (1811–1899) és Gustav Robert Kirchoff (1824–1887). A lángspektroszkópot az ír matematikus, Sir George Gabriel Stokes (1819–1913) dolgozta ki. Székletvérvizsgálatra 1893-ban használták és alkalmas volt már 3 ml emésztett vér kimutatására: az oxihemoglobint mérte. 1919-ben kidolgozták a protoporfirin spektrometriás módszerét is.

Guajakteszt

A guajak Guatemalában előforduló növény gyantája. 1508-ban került az Újvilágból Európába, ahol a szifilisz kezelésére használták a német humanista, Ullrich van Hutten (1488–1523) ötletére, annyira elterjedt, hogy bekerült a pharmacopeákba. 1864-ben a német Izaac Van Deen (1804–1869) (9) észlelte először, hogy a guajak kimutatja a vizeletben vagy székletben levő vért. Kémiailag 2-metoxifenol, szerkezetét Ascanio Sobrero (1812–1888) olasz vegyész határozta meg, aki az általa piroglicerinnek nevezett nitroglicerint is szabadalmaztatta: ezt Alfred Nobel (1833–1906) olyannyira elismerte, hogy életük vége felé férfiszerelembe keveredtek (9). Fertőtlenítőként, izzasztóként, ételízesítőként használták. A hemoglobin peroxidáz tulajdonsággal bír, a H2O2-ből aktív oxigént szabadít fel, amely oxidálja a guajakot és az színtelenből barnás színre vált. A guajakot 1856-ban használták először törvényszéki orvostani célokra és 1893-ban széklet vizsgálatára, elsősorban a gyomorrák okozta vérzések kimutatására. A módszert az angol gasztroenterológia egyik előfutára, Sir Frederick Arthur Hurst (1879–1944) terjesztette el. Érzékenységével kapcsolatban kételyek merültek felé és csak 1949-ben javasolták háziorvosi szűrésre (10). 1960-ban a SmithKline cég kémikusai stabilizálták a vegyületet és speciális papírra impregnálták, Hemoccult néven forgalmazták. Javított változata, a Hemoccult II, világszerte elterjedt.

1967–1971 között David H Greegor háziorvos az Ohio állam Columbus városában 2000 tünetmentes egyéntől 3 székletmintát vett és 6 CRC-t talált. Eredményeit neves folyóiratokban közölte (11, 12) és ezzel hazájában kezdetét vette a rendszeres CRC-szűrés. Az American College of Surgeons javasolta a teszt elvégzését háziorvosi szinten évente minden megjelent betegnél és azt 1985-ben befogadta a Food and Drug Administration is. A teszt világszerte elterjedt, érzékenységét számtalan tanulmányban értékelték ki, fény derült a guajakteszt hátrányaira is (álpozitív és álnegatív eredmények magas aránya). Az érzékenység növelésére porfirin-, illetve emberi hemoglobinra specifikus teszteket fejlesztettek ki. A guajakteszt használatával írták le az intervallum karcinómát: ez két szűrővizsgálat közötti 2 éves időszakban felfedezett CRC-t jelent. Mivel a daganatképződés többéves folyamat, feltételezhető hogy az indexvizsgálatok álnegatívak voltak tehát az elváltozásokat nem vették észre. Az így felfedezett betegek mortalitása még mindig kisebb, mint a szűrővizsgálaton nem résztvevő eseteké (13).

Fenolftaleinteszt

A vegyületet Johann Friedrich Wilhelm Adolf von Bayer (1835–1917) kémikus (Nobel-díj:1905) fedezte fel 1870-ben, festékként és sav-bázis indikátorként használták.
Hashajtó hatását 1902-ben ismerte fel Vámossy Zoltán (1868–1953) farmakológus, 1924–1944 között az Orvosi Hetilap főszerkesztője. Okkult vér kimutatására 1903 óta használják, de nem találták elég érzékenynek, így a gyakorlatban háttérbe szorult (14).

Benzidinteszt

1867-ben Heinrich Caro (1834–1910) dolgozta ki a festékgyártásban alapvető diazotálás kémiai módszerét. A benzidint 1884-ben Paul Böttiger állította elő a Bayer cégnél; ő készítette a kongóvörösként ismert első pamutfestéket: ennek később szerepe lesz a kromoendoszkópiában. Kémiai neve 4,4-bifenildiamin. Székletvér kimutatására 1904-ben használták hosszadalmas, kémcsöves eljárásként, ami ráadásul büdös is volt. 1913-ban módosították úgy, hogy tárgylemezen lehessen végezni. 1916-ban a koppenhágai Bispejärg Kórházban J.P. Gregersen a benzidinadagot megemelve, pontosabb tesztet dolgozott ki, amely nevét viseli (15). 2010-ben kiderült, hogy a benzidin humán karcinogén: ez mind festékipari, mind orvosi használatát korlátozta.

Ortotolidin/ortotoluidinteszt

Az ortotolidint 1886-ban szintetizálták, okkult vér kimutatására 1912-ben használták. 1943-ban a kémcsöves módszert szűrőpapírra impregnált reagenssel helyettesítették és ebben a változatban széleskörűen elterjedt, tankönyvi adattá vált. Miután kiderült, hogy karcinogén, a nem toxikus ortotoluidinra tértek át és ebben a formában az Ames cég Hematest, illetve Occultest néven gyártotta.

Immunológiai teszt

Az első monoklonáklis antitestet 1975-ben állították elő hibridoma sejtekben és 1986-ban szabadalmaztatták: mára évi 20 milliárd dolláros üzletággá fejlődött (16). Az első monospecifikus hemoglobinellenes antiszérumot 1978-ban kecskében dolgozták ki és a Hemoccult teszt 45%-ával szemben 65%-ban mutatta ki a vért (18). Az emberi globinellenes antitestekkel minőségi előrelépés történt a rákszűrésben, mivel a szűrőprogramokban az elváltozások 3,5%-át mutatja ki szemben a guajak 1,2%-os eredményével (10). Ennek ellenére 10 éves szűrés során nem észlelték a mortalitás csökkenését. A monoklonális tesztet 1990-ben vezették be, továbbfejlesztett változata 2002-ben jelent meg. Létezik a kétfázisos szűrés is, amelyben a guajak mellett immunológiai tesztet is végeznek, ez javít az érzékenységen.

Irrigoszkópia

A vastagbél első radiológiai ábrázolását 1913-ban végezte el a Mayo klinikán Russel D. Carman (1870–1915) (18), majd 1923-ban németek szerzők dolgozták ki a kettős kontrasztos technikát (19). Az endoszkópia előtt a kettős kontrasztos vizsgálat volt a CRC egyetlen diagnosztikai módszere. Szűrővizsgálatként az 1970-es években terjedt el: számos összehasonlító vizsgálat történt a kolonoszkópiával és az irrigoszkópia nem állta ki az idő próbáját.

Rektoszigmoidoszkópia

A merev rektoszkópiát a 19. század végén vezették be a végbélrák vizsgálatában. Az 1974-ben Victor A. Gilbertsen mutatta ki, a merev rektoszkópia és a flexibilis szigmoidoszkópia eredményes a végbél- és szigmaadenomák és -karcinomák korai kimutatásában és csökkentik a daganatos mortalitást: ehhez azonban 15 éves, 2 évenkénti vizsgálat szükséges (20). A flexibilis eszközök elterjedésével a merev rektoszkópia kiszorult a CRC-szűrésből (21).
Az 1970-es években a szigmoidoszkópiát exfoliatív citoló­giai vizsgálattal kötötték egybe: a műszeren át 750-1000 ml fiziológiás oldatot adagoltak, majd szívóval aspirálták, centrifugálták és Papanicolau-festéssel keresték a malignus sejteket: a módszer 75%-ban mutatta ki a bal oldali daganatokat (22).

Kolonoszkópia

A vizsgálatot a száloptikás endoszkópia korszakában kezdték CRC-szűrésre alkalmazni. Az 1970-es évek elején már jó minőségű kolonoszkópok álltak rendelkezésre, és 1973-ban elvégezték az első polypectomiát is (23). Ezután az Egyesült Államokban, Angliában és Dániában végeztek szűrővizsgálatokat pozitív székleteredményű egyéneknél: mindhárom tanulmányban csökkent a CRC mortalitás incidenciája (24). A bíztató eredmények hatására egymás után születtek az irányelvek, sőt, a szűrés hatékonyságát matematikailag is modellezték (24). 1997-től a kolonoszkópia végzését javasolták az amerikai és európai szakmai társaságok: a módszertani részletek különböznek, illetve változnak az ismeretek gyarapodásával, mindmáig folyamatban vannak hosszú időtartamú kontrollált vizsgálatok (25), amelyeknek eredményei a következő évekre várhatók. Az amerikai szűrővizsgálatok szervezésében és az irányelvek kidolgozásában fontos szerepet töltött be az 1884-ben alapított New York-i Memorial Sloan Kettering Cancer Center-ben dolgozó Sidney J. Winaver és az Indianapolisban tevékenykedő Douglas K. Rex. A technikai haladás elemei beépültek a szűrővizsgálatokba is: a minőségi kolonoszkópia előírásainak betartásával, ma már a keskenysávú (narrow band imaging, NBI), a kék fényű és az i-scan képalkotás (26), sőt, a mesterséges intelligencia módszerei (27) is igénybe vehetők: ez már a jelen és a jövő, így részletezésük meghaladja történeti áttekintésünk keretét.

A kolonoszkópia műszer- és szakképzett személyigényes, ezért már 1977-től próbálkoztak endoszkópos szak­asszisztenseket kiképezni, akik a szűrővizsgálatok egy részét önállóan végzik. Az orvos és asszisztens vizsgálatát Hollandiában értékelték ki: a minőségi indikátorok (coecum elérése, visszahúzási idő) azonosak voltak, a vizsgálatok 23%-ában szükség volt az orvos segítségére, a szövődmények aránya 0,2-0,3% volt. Kezdeményezték családorvosok kiképzését is: ez nem váltott ki lelkesedést és nem valósult meg (28).

Virtuális kolonográfia

A komputertomográfia (CT) 1972-es bevezetése után a spirál és többszeletes (multislice) készülékek révén lehetővé vált a vastagbél vizsgálata. Az első virtuális kolonográfiát 1994-ben végezték és a készülékek, a vizsgálati technika és a vizsgálóprogramok fejlődésével megközelítették a kolonoszkópia eredményeit. Az első szűrővizsgálatot 2003-ban végezték (29). Bár előnye a pontosság az egyén fokozott elégedettsége és a vastagbélen kívüli eltérések egyidejű ábrázolása, hátránya a sugárterhelés. A vizsgálat drága, finanszírozása országonként változik. Beépítése a szűrési irányelvekbe nagyszámú személyzetet, eszközt igényel, így ellentmond az alapító atyák azon elvének, hogy a szűrővizsgálat olcsó és gazdaságos kell legyen.

Mágneses magrezgéses kolonográfia

Az első vizsgálatokat 1997-ben Zürichben végezték (30) és a későbbiekben érzékenységét, fajlagosságát kiválónak találtak, alkalmasnak vélve a szűrésre olyan egyéneknél, akik a kolonoszkópiát nem vállalják. Elterjedését magas ára a leggazdagabb országokban is korlátozza.

Kapszulaendoszkópia

A második generációs colonkapszula alkalmas a teljes vastagbél vizsgálatára. Az első tanulmány 2009-ben született vezető európai endoszkópos szakemberek összefogásával (31), 2015-ben amerikai (32) majd ezévi cseh tanulmányban (33) jutottak arra a következtetésre, hogy módszer CRC-szűrésben is alkalmazható olyan egyéneknél, akik nem vállalják vagy nem sikerült a teljes endoszkópia.

Genetikai szűrés

A CRC kialakulásában számos genetikai tényező veszt részt: 1988-ban Bert Vogelstein, a Johns Hopkins Egyetem kutatója írta le először a szomatikus mutációkat, amelyek utóbb megalapozták a székletből végezhető genetikai teszteket (34). Jelenleg a k-ras, APC, vimentin gén, mikroRNS és szeptin-9 meghatározása lehetséges és ezeket elsősorban a célzott, egyénre szabott tesztelésben használják (35).

Enzimatikus tesztek

A székletvér-meghatározás alacsony érzékenysége miatt további széklet tumorjelzőket kerestek. A tumorális M2-piruvát-kináz (M2-PK) mérését 2003-ban vezették be, de nagy beteganyagon prospektív összehasonlítás nem történt (36). A mátrix-metalloproteináz-9 izoenzim mérése hasznos a CRC prognózisának megítélésében, a szűrésben szerepe nem ismert (37).

A vastagbélrák szűrése Magyarországon

A CRC növekvő gyakorisága miatt egyes centrumokban kezdeményezték a szűrővizsgálatok végzését. A miskolci Megyei Kórházban Újszászy László (1943–2014) és Prónay Gábor (1922–1992) 26 357 személynél végeztek Hemoccult II, 10 673-nál rektoszkópos és 3963-nál flexibilis szigmoidoszkópos vizsgálatot: a székletvérpozitív-esetekben 4,4%-ban találtak CRC-t, ezek 77%-a Dukes A- és B-stádiumban volt (38).

1987-ben Preisich Péter (1927–2008) munkacsoportja 17 662 esetben háziorvosok végezte szűrővizsgálat alapján 346 pozitív esetnél (2,2%) 18 CRC-t találtak. A szűrés fajlagos költségbe 19 000 forint, ami az akkori átlagfizetések háromszorosa volt. A szerzők a szűrést hatékonynak tartották és javasolták, hogy a jövőben az akkor meglévő tüdőszűrő-hálózattal együttműködve valósítsák meg (39). 1987–1990 között Ottó Szabolcs az Országos Onkológiai Intézetben 3346 vidéki személynél végzett kétfázisú, guajak + immunológiai tesztet, akiknél utóbb 5, Dukes A-stádiumban lévő CRC-t találtak (40). 1997–1998 között 21 945 értesített egyén közül 6805 végezte el a kétfázisú székletvizsgálatot, 1892 eset volt pozitív (29%), 243 személynél végeztek kolonoszkópiát és 12 CRC-eset volt. Közleménysorozatuk a nemzetközi szakirodalomban jelent meg (41).

1997-ben Döbrőssy Lajos vezetésével a Nemzeti Egészségügyi Program keretében a Népjóléti Minisztérium ls az Országos Tisztifőorvosi Hivatal, valamint a Világbank támogatásával programot dolgozott ki, amelyben a kétfázisos székletvizsgálatot kolonoszkópia követte. Az egyéneknek csupán 30%-a vett részt a szűrésen, a pozitív esetek harmada a műszeres vizsgálatot elutasította. A szűrés így is hatékonynak bizonyult, de a hosszabb távú eredményeket nem közölték (42).

A Magyar Gasztroenterológiai Társaság szakértői csoportja Újszászy László és Simon László (1942–2014) vezetésével 2004-ben áttekintették a CRC-szűrés akkori helyzetét, számos hiányosságot azonosítva. Az eltelt évtizedekben az ismételt átszervezések, egyéni programok, az endoszkópiában a terápiás irányba való eltolódás, a hivatalos szervek bizonytalansága, logisztikai, szervezési és finanszírozási nehézségek együttesen okozhatták, hogy országosan végzett, hosszú időtartamú szűrőprogramot nem sikerült megvalósítani.

2015-ben Csongrád megyében történt szűrés alkalmával 22 130 egyén részvételi aránya 46,4% volt, a székletimmunológiai teszt 1343 esetben volt pozitív, 766 eset került vastagbéltükrözésre, 358 esetben adenomát (50,3%), 42 esetben (5,9%) karcinómát észleltek. A szerzők – köztük Szepes Zoltán, a jelenleg zajló projekt vezetője, – javasolták a program országos kiterjesztését (44).

A pécsi Tudományegyetem és Országos Onkológiai Intézet 2015-ben kezdett Csongrád megyei programjában 51 276 fő 39%-a végezte el a székletvizsgálatát 117 háziorvosi rendelőben. 617 pozitív esetnél 353 kolonoszkópia történt, 16 CRC-t találtak (45).

A fenti két dolgozat már arról tanúskodik, hogy a jelzett nehézségek megoldódtak és a jelenleg zajló programmal sikerül az egész lakosságra kiterjedő CRC-szűrést végezni, ami az igen kedvezőtlen hazai morbiditási és mortalitási adatokat megváltoztatja.